Project Summary:  Anti-­steroid therapy is standard of care therapy for both ER+ breast cancer and for prostate cancer. Both  cancers metastasize predominantly to bone. Estrogens and androgens are also key mediators of normal bone  growth, homeostasis, and maintenance of the osteogenic niche in both females and males. Both cancers  metastasize to the osteogenic/hematopoietic niche in trabecular bone. Accordingly, the early stage bone  colonization of prostate and ER+ breast cancer may involve similar osteogenic cell-­dependent mechanisms.  The osteoprogenitor and osteoblasts in the osteogenic niche are regulated primarily by ERα and AR actions in  both genders.  Deficiencies these receptors often translate into severe pathological bone conditions. Thus, any  anti-­steroid therapies targeting prostate and ER+ breast cancers will also inevitably affect the  microenvironment, i.e., the osteogenic niche cells. However, there is a lack of understanding of how anti-­ steroid therapies affect the biology of osteogenic niche cells, and how this affects cancer progression and  evolution to therapeutic resistance. The Zhang and Rowley laboratories have both developed novel 3D  osteogenic heterotypical organoid models that addresses human breast and prostate cancer cells interaction  with human osteogenic cells respectively. Moreover, novel intra-­iliac artery injection and mouse calvaria  intravital imaging models have permitted the study of direct interactions with the osteogenic niche in trabecular  bone in vivo.  Preliminary data suggests anti-­steroid therapy may result in a repair phenotype in the osteogenic  niche that may promote cancer progression and therapeutic resistance. Hence, it is our hypothesis that anti-­ steroid therapy affects the osteogenic niche to a more homeostasis-­repair phenotype that is cancer-­promoting.  To address this, we propose two Specific Aims.  Specific Aim 1. To address bone osteogenic niche -­ cancer  interactions in differential steroid and anti-­steroid action conditions using novel 3D osteogenic organoid  approaches. This Aim will address the relative importance of ERα, ERβ, and AR in mediating estrogen,  androgen, and anti-­steroid actions in the genesis of a reactive osteogenic niche, how it affects breast and  prostate cancer biology, and how it alters anti-­steroid therapeutic efficacies. Specific Aim 2. To address  mechanisms of anti-­steroid (estrogen and androgen) biology in the osteogenic niche and how this affects  colony initiation and progression of breast and prostate cancer in vivo. Using genetically engineered mouse  models, novel tumor transplantation approaches and cutting-­edge intravital microscopy, we will examine the  impact of anti-­steroid treatments on the osteogenic niche in vivo and how it leads to endocrine resistance. The  overall goal of this multi-­PI proposal is to identify common mechanisms of osteogenic niche biology that affects  the evolution of breast and prostate metastatic progression during anti-­steroid therapy. These pathways may  represent targets for novel therapeutic approaches.

Relevance:    The efficacy of anti-­steroid therapy for ER+ breast and prostate cancer can be improved by understanding  the mechanisms of how these therapies affect the osteogenic niche microenvironment in bone.   Mechanisms are not understood.  Understanding mechanisms can lead to new therapeutic approaches to  target the osteogenic niche tumor microenvironment to improve efficacy of therapy for metastatic breast and  prostate cancer.