Project Summary    Clinical disorders arising from maladaptive emotion regulation present a large burden on society  worldwide. Many of these disorders show comorbidity, for example, addiction with anxiety disorders.  Cues predicting something aversive elicit avoidance and fear behaviors whereas cues predicting  reward elicit approach and reward-­seeking behaviors. Cues signifying safety have the power to  modulate fear and reward-­seeking behaviors by informing the organism whether or not the environment  is safe. Thus, safety, fear and reward behaviors, and the circuitries governing these behaviors, are  intertwined. The majority of studies on reward and fear processing have been conducted in parallel,  investigating the circuitries separately in primarily male subjects. If we hope to understand and treat  comorbid disorders resulting from maladaptive emotion regulation increased efforts in investigating how  these circuitries integrate their functions to influence behavior is needed in both male and female  subjects. The proposed work uses a novel behavioral paradigm explicitly designed to assess safety,  fear and reward cue learning together in order to investigate the multiple circuitries that regulate these  learning processes in a rat model. Our results show that, compared to males, female rats do not show  suppression of conditioned fear in the presence of the safety cue, indicating a failure to regulate fear in  ‘safe’ conditions, and they are more reward responsive during the reward cue. Since women are more  than twice as likely as men to develop emotion dysregulation disorders, this paradigm offers a great  opportunity to tease apart the sex differences in neural circuitry that are generating the behavioral sex  differences. Together, the proposed aims are designed to identify the neural circuitry and mechanisms  of safety, fear and reward cue discrimination and how they may differ between males and females.  Aims 1 and 2 focus on the infralimbic prefrontal cortex, prelimbic prefrontal cortex and basolateral  amygdala in male and female rats to identify differences in neural activity and the critical projections  among these brain regions during safety-­fear-­reward discrimination. Aim 3 focuses on the projection  from the ventral tegmental area to the basolateral amygdala in male and female rats. We expect to  advance our understanding of the neural circuitry mediating discrimination among emotionally relevant  environmental cues in both male and female subjects, thereby increasing our knowledge at a  systems/circuits level of possible sex differences in emotional disorders. Determining how neural circuit  sex differences are generating sex differences in safety-­fear-­reward discrimination will improve future  development of sex-­specific behavioral and drug treatments in individuals diagnosed with emotion  dysregulation disorders.

Project Narrative    Even though there has been much research on reward and fear processing, the majority of studies have been  conducted in parallel, investigating the neuronal circuitries separately in primarily male subjects. If we hope to  understand and treat comorbid disorders resulting from maladaptive emotion regulation we need to increase  our efforts in investigating how these circuits integrate their functions to influence behavior. Our novel  behavioral paradigm designed to assess reward, fear and safety learning together show sex differences in fear  and reward behaviors, making it a powerful tool to investigate the neuronal circuitry regulating these learning  processes in males versus females.