Project Summary:    Fundamental  to  furthering  our  understanding  of  the  brain  is  the  ability  to  longitudinally  track  changes  in  gene  expression  over  time  in  different  contexts  (e.g.  development  or  learning) (Aim 1) and to develop methods to target and manipulate specific neuronal cell  types regardless of species (Aim 2).  This proposal is aimed at achieving these goals in  both  genetically  amenable  and  non-­amenable  species.  While  we  anticipate  that  the  methodologies  we  will  develop  will  be  broadly  useful  in  a  multitude  of  contexts,  we  will  leverage  our  experience  and  knowledge  of  the  specification  and  development  of  interneurons  as  a  means  to  validate  our  approaches.  Forebrain  interneurons  are  a  particularly  robust  context  to  develop  these  methods  because  the  circuits  interneurons  contribute  to  during  development  are  both  dynamic  and  transient.  This  makes  them  a  particularly attractive target for exploring longitudinal gene expression (Aim 1).  This will  be  achieved  using  a  modification  of  the  DamID  method,  which  we  have  redesigned  to  make inducible at particular developmental timepoints. Moreover, the diversity within this  population  is  considerable,  making  them  an  ideal  target  for  exploring  methods  to  efficiently target subpopulations without the need for transgenic tools (Aim 2). In this aim  we  will  leverage  transcriptome  data  sets,  including  data  produced  in  Aim1.    Utilizing  a  computational  program  identify  enhancer  elements  for  mediating  directed  gene  expression in rAAVs.  Viruses produced in this aim will be validated for use in mice and  less genetically amenable species, including non-­human primates.

Project Narrative    Interneuron  dysfunction  has  been  linked  to  several  major  neurological  diseases  such  as  epilepsy,  schizophrenia  and  autism,  with  emerging  evidence  indicating  that  defects  of  specific  interneuron  subgroups  during development may play a role in the etiologies of these diseases. One potential therapeutic avenue is to  develop novel strategies to modulate the function of specific interneuron subgroups. The experiments outlined  in  this  proposal  will  utilize  innovative  strategies  to  characterize  genes  expressed  by  specific  interneuron  subgroups,  and  harness  this  knowledge  to  develop  a  series  of  viruses  for  manipulating  activity  in  distinct  interneuron populations.