PROJECT SUMMARY  Our  goal  in  this  proposal  is  to  identify  biological  networks  involved  in  synchronizing  placental  growth  and  maturity. To accomplish this goal, we have established a collaborative effort between the Center for Prevention  of  Preterm  Birth  at  Cincinnati  Children’s  Hospital  Medical  Center  (CCHMC)  and  the  Institute  for  Systems  Biology (ISB) in Seattle to conduct a systems level analysis of “omics” data. Perturbed growth and maturity can  lead  to  placental  insufficiency,  which  underlies  a  significant  proportion  of  adverse  pregnancy  outcomes,  such  as preterm birth.  A paucity of knowledge regarding normal placental development and maturity greatly hinders  any  study  of  placental  insufficiency.  Placental  growth  and  development  occurs  throughout  gestation  and  reaches maturity at term. Therefore, it is critical to identify the networks involved and to assess them over the  length of gestation. Our central hypothesis is that key biological networks vital to placental growth and  maturity  can  be  identified  through  the  intersection  of  transcriptomic,  proteomic,  and  metabolomics  data  from  term  and  preterm  placentae.  Furthermore,  utilizing  longitudinal  proteomics  and  metabolomics  data,  we  can  determine  how  those  pathways  change  over  gestation  and  differ  between  normal  and  preterm  placentae. We will test this hypothesis through the following aims:   Aim  1:  Identification  of  key  gene  and  metabolite  signatures  involved  in  placental  development  by  analyzing  longitudinal  “omics”  data.  Using  publically  available  transcriptomic  data,  we  will  generate  a  molecular profile of expressed genes in placental development throughout gestation.  We will also determine  the  placental  secretome  and  identify  biomarker  signatures  that  appear  in  maternal  urine  that  reflect  placental  maturation.   Aim  2:  Identification  of  molecular  pathways  associated  with  placental  maturity.  We  will  utilize  network  topology algorithms to identify changes in molecular pathways in preterm and term placentae. These data will  be  combined  with  publically  available  data  to  identify  molecular  pathways  and  genes  within  those  pathways  that differ between term and preterm placentae to provide insight into placental maturity.   Aim 3: Generation of a placenta-­specific transcriptional network for identifying regulatory mechanisms  involved  in  placental  maturity.  We  will  construct  genome-­scale,  tissue  specific  models  of  placental  transcriptional  regulatory  networks  using  our  newly-­developed  Transcriptional  Regulatory  Network  Analysis  (TRENA)  approach,  which  leverages  a  wealth  of  information  from  the  NIH’s  ENCODE  project.  We  will  characterize  which  transcriptional  regulators  are  most  likely  responsible  for  perturbed  gene  expression,  their  signaling pathways and downstream targets. Previously unknown or understudied networks or genes identified  targeted for further analyses in placental growth and maturity and future prospective clinical studies.

PROJECT NARRATIVE    The normal development of the placental is essential for optimal pregnancy outcomes, and understanding normal  and  pathological  placental  development  will  allow  new  opportunities  to  prevent  major  public  health  concerns  such as preterm birth, preeclampsia, and intrauterine growth restriction. This work will seek to develop new, non-­ invasive  strategies  to  monitor  human  placental  maturation,  reflecting  normal  development,  against  which  deviations can be determined earlier in pregnancy for more effective interventions.