SUMMARY/ABSTRACT    Mental  illnesses  are  the  largest  source  of  healthcare  utilization  costs  in  the  US,  and  the  costliest  of  non-­ communicable diseases worldwide – estimated to result in $6 Trillion in annual societal burden by 2030. The  way  in  which  we  have  defined  psychiatric  diagnoses  (i.e.  based  only  on  symptom  clusters)  and  identified  treatments  (i.e.  capitalizing  on  serendipity),  has  failed  to  substantially  mitigate  the  disabling  burden  of  these  diseases, which typically appear early in life and persist. Not surprisingly, individual psychiatric diagnoses are  highly  clinically  and  biologically  heterogeneous,  with  as  much  or  greater  variability  within  a  diagnosis  as  between  diagnoses.  The  number  of  mechanistically  distinct  psychiatric  drug  targets  has  also  not  grown  in  decades,  and  typically  only  half  of  patients  respond  well  in  clinical  trials.  Public  stigma  towards  psychiatric  disorders  remains  palpable,  as  lay  understanding  of  the  brain  bases  of  these  conditions  contrasts  with  the  growing  excitement  amongst  scientists  for  the  potential  of  grounding  diagnosis  and  treatment  directly  in  neurobiology. Neuroimaging, as the dominant tool in human neuroscience, however, has been used largely for  comparing  these  arbitrarily-­defined  diagnoses  against  healthy  individuals  not  for  robustly  characterizing  individual patients in objective biological terms. Imaging is also a purely observational method, and thus cannot  by itself provide the causal understanding of circuitry that is necessary for transitioning from a descriptive to a  circuit-­based  mechanistic  understanding  of  mental  illness  that  can  directly  guide  novel  interventions.  Here,  I  propose  a  new  diagnostic  and  treatment  development  framework  that  transcends  the  arbitrariness  and  heterogeneity  of  traditional  diagnoses,  the  limitations  of  group-­level  imaging  analyses  and  current  trial-­and-­ error  approaches  to  treatment  planning.  Rather,  this  “Circuits-­First”  platform  focuses  on  understanding  causality in the brain circuits of individual patients as a means for personalized diagnosis and treatment using  individually-­tailored plasticity-­inducing neurostimulation, establishing direct linkage between circuits and clinical  outcome.  Successful  implementation  of  this  “Circuits-­First”  approach  will  establish  a  platform  for  rapid  translation  to  other  psychiatric  disorders,  and  beyond  to  specific  neurological  disorders  (e.g.  stroke,  Parkinson’s) where circuit perturbations are prominent. Importantly, despite its novelty, my approach will create  a readily scalable platform that, with simple modifications, can have the potential to transform clinical practice  in  the  near  term.  This  is  facilitated  by  the  use  of  broadly-­applicable,  already  FDA-­approved  tools  (e.g.  transcranial  magnetic  stimulation  (TMS)  and  electroencephalography  (EEG)),  and  the  fact  that  it  can  be  performed  in  the  office-­based  settings  of  the  clinical  practitioner,  thus  not  restricted  to  specialized  research  labs.

PROJECT NARRATIVE    Mental  illnesses  are  a  major  source  of  worldwide  cost,  disability  and  societal  burden,  and  yet  their  diagnosis  and  treatment  remains  subjective  and  has  advanced  little  in  the  past  four  decades.  Here,  I  propose  a  new  diagnostic  and  treatment  development  framework  that  transcends  the  arbitrariness  and  heterogeneity  of  traditional  diagnoses,  discards  group-­level  brain  imaging  approaches  in  favor  of  individual-­based  ones,  and  eliminates  current  trial-­and-­error  approaches  to  treatment  planning  in  favor  of  physiological  targeting  of  personalized interventions. This “Circuits-­First” platform focuses on understanding causality in the brain circuits  of  individual  patients  as  a  means  for  personalized  diagnosis  and  treatment  using  individually-­tailored  circuit-­ targeting interventions.