Abstract Overall    The  Alcohol  Research  Center  of  The  Scripps  Research  Institute  (TSRI-­ARC)  proposes  to  continue  its  interdisciplinary  program  focused  on  the  theme  of  the  central  nervous  system  effects  of  alcohol.  For  this  renewal  application,  the  TSRI-­ARC  (P60)  will  consist  of  9  components,  including  3  Cores  (Administrative,  Animal  Models  and  Information  Dissemination)  and  5  Research  Projects  (Molecular,  Neurophysiology,  Neurocircuitry, Neurochemistry, and Clinical). The overall hypothesis of the TSRI-­ARC as an integrated whole  is that the central stress systems become activated during the withdrawal/negative affect stage and persist into  protracted  abstinence  (in  the  preoccupation/anticipation  stage),  and  such  neuroadaptive  changes  associated  with  chronic  drinking  also  produce  an  evolving  set  of  neurobehavioral  symptoms  that  include  hypohedonia,  anxiety, irritability, negative affect, hyperarousal, and sleep disturbances, all of which contribute to relapse and  impede  recovery.  The  specific  subhypotheses  are:  1)  The  transition  from  acute  withdrawal  to  protracted  abstinence  includes  compulsive-­like  responding  for  ethanol  and  negative  emotional  behavior  that  involves  changes in interconnected brain areas: the extended amygdala, the medial prefrontal cortex, and the anterior  insula.  2)  The  altered  activity  in  these  circuits  reflects  actions  of  stress-­related  system  including  glucocorticoids,  serotonin,  hypocretin,  and  corticotropin-­releasing  factor.  3)  Cellular  neuroadaptations  are  associated  with  altered  dynamics  of  the  microtubule  cytoskeleton,  which  may  in  turn  mediate  the  structural  remodeling of neuronal dendrites. 4) Novel neurobiological targets identified by the TSRI-­ARC will significantly  attenuate  the  reinstatement  of  compulsive-­like  alcohol  seeking,  excessive  drinking,  and  anxiety-­like  behavior;;  and 5) drug candidates for these targets will be active in a human lab model of protracted abstinence where  they  will  reduce  drinking,  craving,  negative  affect,  and  executive  function  deficits.  We  believe  the  proposed  innovative  approaches  for  testing  these  hypotheses  will  provide  valuable  insight  into  novel  approaches  for  treating alcoholism and relapse in the humans.     The TSRI-­ARC also supports the Center at Large, which includes: 31 R01s, 10 R21s, 3 U01s, 1 U24, 2 R37s,  2  R13s,  and  one  T32  NIAAA  training  grant  associated  with  this  grant.  Members  of  the  Center  at  Large  have  access  to  the  Cores  of  the  TSRI-­ARC,  the  NIAAA  Integrative  Neuroscience  Initiative  on  Alcoholism  (INIA)  Consortia. Training and information dissemination to the San Diego community will be effected by the training  opportunities of the Center including a T32 NIAAA training grant and the Information Dissemination Core. 

Narrative    This  Center  proposes  to  continue  its  interdisciplinary  program  focused  on  the  theme  of  the  central  nervous  system’s  effects  of  alcohol.  Dysregulation  in  the  brain  stress  system  mediates  the  transition  from  acute  withdrawal to protracted abstinence to promote vulnerability to relapse, and our ARC is designed to translate  our  discoveries  of  preclinical  TSRI-­ARC  studies  for  potential  therapeutic  use  using  proof-­of-­concept  human  laboratory testing. We believe this project will provide valuable insight into novel approaches for understanding  and treating alcoholism in the human population.