Abstract    A major challenge in the treatment of neurological diseases is the elaborate and diffuse nature of neural  circuits, where physically proximal neurons are engaged in functionally different pathways. The ability to target  neurons based on function, rather than location, is critical to improving treatments for disease. In Parkinson’s  disease, improved treatments have been driven by the discovery of cell type diversity in the striatum, providing  access to functionally opposing circuits: the direct and indirect pathways. However, with the exception of  neuronal diversity in the striatum, all other downstream nuclei in the basal ganglia are depicted as  homogeneous relay nuclei, an oversimplification whose limits are increasingly apparent as techniques to study  circuit function become more sophisticated. Recently, my lab has pioneered the use of transgenic mouse lines  to subdivide neurons in the external globus pallidus (GPe) into subpopulations that differ in anatomy and  electrophysiological properties. Leveraging tools to optogenetically manipulate these genetic subpopulations,  we are now in position to discover their contributions to behavior. In preliminary studies, we found that  optogenetic interventions targeted to particular subpopulations in the GPe (but not global stimulation of the  entire nucleus) could restore motor function in dopamine depleted mice and the effects persisted for hours  after stimulation. This finding challenges long-­standing models of circuit organization in the basal ganglia and  has relevance for PD, where current interventions provide only transient relief of motor symptoms that rapidly  return once stimulation stops. Experiments in this proposal will identify which neuronal subpopulations in the  GPe are required to induce long-­lasting motor rescue (Aim 1) and will elucidate the pathways through which  they mediate their effects (Aim 2). Aim 1, will use optogenetics and in vivo recordings to assess the impact of  modulating genetically-­defined neuronal subpopulations on local circuit dynamics in the GPe and their effects  on behavior. Specifically, we will test the hypothesis that recovered movements following optogenetic  stimulation are goal-­directed and restore the ability of mice to seek out food, social interactions, and avoid  anxiety-­provoking environments. In Aim 2, we will use in vivo recordings, coupled with viral-­assisted circuit  mapping, to elucidate the pathways through which neuronal subpopulations in the GPe exert their prokinetic  effects on movement. Our preliminary data suggest that therapeutic interventions share a common mechanism  of reversing pathological firing patterns in the substantia nigra reticulata (SNr), the primary basal ganglia output  nucleus in rodents. Our proposed experiments will determine whether this effect is mediated by direct  projections of GPe neurons to the SNr, or whether it is mediated through a disynaptic pathway involving the  subthalamic nucleus (STN). Combined, results from these studies will elucidate the pathways and circuit  mechanisms responsible for long-­lasting motor rescue in dopamine depleted mice and will revise long-­standing  models of indirect pathway dysfunction in disease.       

Project Narrative    Motor symptoms of Parkinson’s disease (PD), a neurodegenerative disorder affecting nearly 1 million  Americans are attributed to dysfunction of motor circuits in the basal ganglia. Experiments in this proposal  investigate the organization and function of cell-­specific output pathways of the GPe whose bidirectional  modulation induces long-­lasting motor rescue in dopamine depleted mice. This work demonstrates how  knowledge about the organization of basal ganglia circuitry can lead to better, more persistent treatments for  motor dysfunction in disease.