Project Summary – Project 1    Our  previous  data  have  shown  that  the  aged  microenvironment  drives  resistance  to  targeted  therapy,  and  may  impact  response  to  immunotherapy as  well.   Tumor  cells  undergo  metabolic  reprogramming  in  order  to  acquire  resistance  to  BRAF/MEK  inhibitors.    We  have  found  that  one  of  the  contributing  factors  to  this  resistance  may  be  lipids.   Aged  or  stressed  fibroblasts  secrete  lipids,  which are  taken up  by  melanoma  cells,  promoting  their  ability  to  invade,  and  resist  targeted  therapy.    These  stromally-­induced  changes  can  also  affect  immune  cells.    Dendritic  cells  (DC)  are  required  for  the  initiation  and  maintenance  of  immune  responses  and  lipid  accumulation  in  DC  decreases  their  ability  to  act  as  antigen  presenting  cells.    Myeloid  derived suppressor cells (MDSCs) play a major role in regulation of antitumor immunity.  These cells thrive on  lipid metabolism and they accumulate and use oxidized lipids to augment their ability to suppress the immune  microenvironment.  We have implicated fatty acid (FA) transporter protein 2 (FATP2) in lipid accumulation by  both tumor cells and PMN-­MDSC, suggesting a complex crosstalk between multiple components of the TME.   We  propose  to  identify  the  mechanism  and  subsequent  functional  consequences  of  lipid  accumulation  in  tumor cells and MDSCs.    We will evaluate the effect of therapeutic targeting of lipid accumulation in MDSCs  on  the  generation  of  immune  responses  in  melanoma  models,  and  on  tumor  cell  fate  and  response  to  targeted therapy.     

  Project Narrative – Project 1    The  prognosis  for  melanoma  patients  over  the  age  of  60  is  markedly  lower  than  younger  patients,  and  therapy  is  less  effective.    We  have  discovered  that  aged  fibroblasts  secrete  lipids  that  affect  melanoma  cell  response  to  therapy,  as  well  as  the  activity  of  myeloid  derived  suppressor  cells.  In  this  project,  we  will  elucidate  the  mechanisms  by  which  this  occurs,  and  determine  the  implications  of  lipid  accumulation  in  the  aged tumor microenvironment for therapy of melanoma.