Project Summary / Abstract  Lassa  virus  and  Ebola  virus  are  two  of  the  most devastating human pathogens and infection with both can  lead  to  severe  hemorrhagic  fever  with  case  fatality  rates  in  excess  of  70%.  It  is  estimated  that  tens  of  thousands of people die from Lassa fever each year. Despite the high case fatality rates of hospitalized Ebola  and  Lassa  fever  patients,  it  is  well established that asymptomatic or mildly symptomatic infections occur in  both  Lassa  fever  and  Ebola.  We  know  that  virus  genetics  play  key  roles  in  determining  disease  severity,  however,  mechanistic  insights  are  lacking  and  no  systematic  studies  have  been  performed  to identify virus  correlates  of human disease. Similarly, a high proportion of Lassa fever and Ebola survivors develop serious  long-term symptoms associated with their disease, but virus factors that may determine these complications  remain elusive.   The  central  hypothesis  of  this  project,  is  that  specific  genetic  factors  in  Lassa  and  Ebola  viruses  critically  influence  infection  outcomes.  Working  directly  with  unique  Lassa  and  Ebola patient and survivor cohorts in  West Africa, we will identify Lassa virus and Ebola virus factors that are determinants of human disease. We  will  integrate  high-throughput  ‘omics’  approaches,  high-containment  experimentation,  and  computational  modeling to elucidate molecular networks that determine infectious disease severity. Based on these findings,  we will build predictive models that can be used to determine risk from Lassa virus and Ebola virus infection.  We  will  achieve  these  goals  by  completing  three  overarching  goals.  In  Specific  Aim  1,  we  will  create  and  analyze large-scale genomic data sets of Lassa and Ebola viruses, and genotype of infected patients. We will  perform deep investigations of how the viruses evolve as they transmit from their natural reservoirs to humans  and  between  humans,  and  determine  how  that  can  affect  clinical  outcomes.  In  Specific  Aim  2,  we  will  functionally  characterize,  in  a  high-throughput  manner,  individual  Lassa  virus  and  Ebola  virus  mutations  hypothesized to influence infectious outcomes. Finally, in Specific Aim 3 we will perform experiments in high  containment  to  determine  functional  effects  of  individual  mutations  in  Lassa  virus  and  Ebola  virus,  and  investigate mechanisms of immune escape and infection. As part of this aim, we will also engineer antibodies  to better target both viruses, which can be used as a starting point for future therapeutics.