PROJECT SUMMARY   Cells  and  organisms  must  coordinate  their  metabolic  activity  with  changes  in  their  nutrient  environment.  This  coordination  is  achieved  via  the  signaling  networks  that  integrate  local  and  systemic  nutrient  inputs  and  relay  nutrient  status  to  the  control  of  cellular  anabolic  and  catabolic  processes.  This  task  can be  carried out by  the  RAS-­RAF-­MEK-­ERK  cascade,  a  signaling  system  that  is  commonly  activated  by  various  growth  factors  and  oncogenic events. In response to a mitogen factor such as the epithelial growth factor (EGF), ERK is activated  and  promotes  cell  proliferation  and  differentiation  by  regulating  activity  of  transcription  factors  involved  in  cell  cycle progression and proliferation. However, much less is understood about how ERK signaling directly controls  metabolic processes. Targeting the kinases RAF, MEK or ERK is currently a strategy employed to treat several  diseases including cancer, type 2 diabetes, metabolic disorders and neurodegeneration, however mechanisms  of  resistance  often  occur.  Therefore,  elucidating  the  downstream  targets  of  ERK  and  more  specifically  the  molecular  mechanisms  by  which  ERK  signaling  drives  metabolism  is  of  great  interest  in  order  to  identify  new  therapeutic  strategies  against  ERK  driven  disease.  Recently  we  discovered  that  the  mechanistic  target  of  rapamycin  complex  1  (mTORC1)  stimulates  synthesis  of  purines  and  pyrimidines  de  novo  through  different  molecular mechanisms. Nucleotides play a central role in metabolism at a fundamental and cellular level. Purine  and pyrimidine bases can be synthesized de novo or recycled through the salvage pathways. Nucleotides carry  packets  of  chemical  energy  (e.g.  ATP,  GTP)  throughout  the  cell  to  the  many  cellular  functions  that  demand  energy, which include: synthesizing nucleic acids, proteins and cell membranes. Under this proposal, we propose  to study the influence of ERK signaling on nucleotide synthesis. We have identified that ERK signaling stimulates  de  novo  purine  synthesis  in  various  settings  through  posttranslational  modification  of  the  enzyme  PFAS  (phosphoformylglycinamidine synthase) which belongs to the de novo purine synthesis pathway. We propose to  dissect  the  molecular  mechanisms  underlying  this  regulation  (Specific  Aim1).  We  will  determine  the  role  of  the  ERK-­PFAS axis in the control of cell growth (Specific Aim 2). Furthermore, we will determine the implication of  this regulation in ERK-­mediated biology and disease (Specific Aim3). Thus, the overall goal of this proposal is to  decipher  the  molecular  mechanisms  by  which  ERK  controls  de  novo  nucleotide  synthesis  in  normal  and  pathological  settings.  We  anticipate  that  the  proposed  studies  will  yield  new  insights  into  how  nucleotide  synthesis is regulated by ERK and will uncover therapeutic targets to perturb ERK-­mediated disease.  

PROJECT NARRATIVE   Given the involvement of ERK signaling in several diseases including Alzheimer disease, diabetes, obesity and  cancer,  this  proposal  will  establish  a  new  level  of  understanding  of  how  ERK  directly  regulates  activity  of  the  metabolic  pathways  essential  for  cellular  homeostasis.  Our  preliminary  data  place  us  in  the  unique  position  to  uncover and understand at a biochemical and molecular level new regulatory processes, new biomarkers and  new potential strategies that are needed for personalized therapeutic intervention in metabolic diseases that can  be driven by improper ERK signaling.