ABSTRACT  The human genome reference sequence is one of the foundations of genome sciences, especially in the context  of next-­generation sequencing (NGS) analysis.  The reference has enabled discoveries in biomedical research  and been particularly instrumental in human disease gene identification.  However, the human genome reference  is  limited  by  its  static  and  linear  nature.    Specifically,  the  current  reference  lacks  the  featural  and  contextual  flexibility  to  represent  the  breadth  of  human  variation.    Important  elements  of  individual  genomes  are  either  missed or incorrectly represented.  As a solution that will bridge the next generation of reference assemblies with  population genome sequencing studies, we have developed a K-­mer-­based indexing approach.  This method is  more efficient computationally, provides accurate representation in the context of populations and facilitates the  analysis  of  diverse  human  genomes.    Our  goal  is  to  use  this  strategy  in  developing  a  robust  computational  architecture  that  will  encode  and  annotate  large  collections  of  genomes  in  the  context  of  a  pan-­genome  reference.    First, we plan to develop a scalable, efficient K-­mer representation of a large collection of haplotype/phased  reference genomes, by 1) generating an index of all K-­mers in human reference genome GRCh38 in a manner  that can efficiently store variant information as metadata, and then 2) incrementally updating the K-­mer index to  include all novel K-­mers derived from ongoing population sequencing efforts, while 3) developing schemes for  directly analyzing compressed genomic data.    Second, we plan to apply K-­mer representation to genomic analysis by 1) providing the entirety of known  human  genetic  variation  in  an  aggregated  index  that  is  computationally  efficient  and  easy  to  understand,  2)  developing functions for our pan-­genomic index that supports ultra-­rapid queries, such as of clinically important  variants, and 3) linking conventional coordinate information to the K-­mer metadata in the pan-­genome index to  allow annotating genetic variation to a particular genome reference.    Third, we will create an online web portal for the pan-­genome, using cloud computing, to maximize the utility  of our approach, to promote community engagement and to enabling contribution from the research community.   We expect that completion of these aims will provide: a scalable computational architecture which incorporates  the continuous addition of variant information without loss of resolution or accuracy;; rapid query speeds that will  remain nearly constant as the database grows;; a universally accessible portal using cloud computing.    This work will help solve the issues of multiple assemblies.  It will improve researchers’ ability to understand  the relationship of variants and disease, while also providing great savings over the long-­term in infrastructure  and computing costs.

NARRATIVE  A comprehensive understanding of human biology and disease requires having a guide to the complete genetic  code for humans.  Referred to as a genome reference, the current code does not fully describe the features seen  in  many human  genomes.   To  address  this  issue and enable  forward  compatibility,  we  will develop a  strategy  that enables any person to have their genome analyzed and annotated with greater speed and accuracy than is  currently feasible.